REVISTA Vol. 1 Nº 4 Septiembre – Octubre 2022
Fernando Santos
Cistinosis
Fernando Santos
Nefrología Pediátrica. Hospital Universitario Central de Asturias. Universidad de Oviedo.
Rezan Topaloglu
Cystinosis, a short overview and treatments
Rezan Topaloglu, MD, FESPN
Professor of Pediatrics and Pediatric Nephrology. Hacettepe University School of Medicine, Ankara, Turkey.
La cistinosis es una enfermedad multisistémica que se hereda de forma autosómica recesiva y cuyo origen está en mutaciones en el gen CTNS, que se localiza en el brazo corto del cromosoma 17. El gen CTNS codifica la cistinosina, que es un transportador lisosomal de cistina. A causa de las mutaciones en el gen CTNS, el transporte lisosómico se altera y los cristales de cistina se acumulan en diversos órganos. En el norte de Europa y en América la mutación más frecuente es la deleción de 57 kb. Hasta la fecha se han descrito más de 200 mutaciones en todo el mundo. Los riñones son el órgano afectado mayoritaria y principalmente. El síndrome de Fanconi renal es el signo distintivo de la cistinosis nefropática infantil, que es la causa más habitual del síndrome de Fanconi renal en niños. Junto con el compromiso del túbulo proximal renal, eventualmente se aprecian afectación y proteinuria glomerulares. El diagnóstico y el tratamiento precoces son la clave para preservar las funciones renales. Sin tratamiento, los pacientes cistinóticos alcanzan la fase final de la enfermedad renal al término de la primera década. Por tanto, son fundamentales el diagnóstico precoz y que se inicie el tratamiento —y se siga adecuadamente— con cisteamina. Los resultados del trasplante renal son satisfactorios.
Palabras clave: cistinosis, gen CTNS, defectos genéticos, manifestaciones clínicas, tratamiento con cisteamina, tratamiento precoz.
Cystinosis is a multisystemic disease with autosomal recessive inheritance that results from mutations in the CTNS gene, located on the short arm of chromosome 17. The CTNS gene encodes cystinosin, which is a lysosomal cystine transporter. Due to mutations in the CTNS gene, lysosomal transport is impaired and cystine crystals accumulate in various organs. The most common mutation in Northern Europe and America is the 57-kb deletion. To date, more than 200 mutations have been described from all over the globe. Kidneys are the first and principally affected organ. Renal Fanconi syndrome is the hallmark of infantile nephropathic cystinosis, which is the most common cause of renal Fanconi syndrome in children. In addition, renal proximal tubule glomerular involvement and glomerular proteinuria eventually manifest. Early diagnosis and early treatment are pivotal for the preservation of renal function, since without treatment, cystinosis patients reach end-stage renal disease at the end of the first decade. Therefore, early diagnosis, initiation and compliance of cysteamine treatment are of utmost importance. The results of renal transplantation are satisfactory.
Keywords: cystinosis, CTNS gene, genetic defects, clinical features, cysteamine treatment, early treatment.
Leticia Belmont-Martínez1, Mara Medeiros2,3.
Cistinosis en México: retos en diagnóstico y tratamiento
Leticia Belmont-Martínez1, Mara Medeiros2,3.
La cistinosis es una enfermedad de baja frecuencia. México, con más de 130 millones de habitantes, es el undécimo país más poblado del mundo. El sistema de salud, que es muy heterogéneo a nivel público y privado, con tres niveles de atención, no cuenta con determinación de niveles de cistina en leucocitos; sin embargo, la determinación de las mutaciones del gen CTNS se realiza a todos los pacientes desde antes del 2008, cuando se reportaron las primeras mutaciones. Hay que indicar que los primeros pacientes con diagnóstico de cistinosis datan de 1976. El tipo de cistinosis más frecuente que se presenta en nuestra población es de tipo infantil. El tratamiento con bitartrato de cisteamina no se prescribe a todos los pacientes por los diferentes procesos de adquisición y adjudicación; a algunos pacientes les cubre hasta la mayoría de edad, con otros se requiere solicitud legal, y en otros, al cumplir la mayoría de edad, ya no se les ofrece como en la etapa pediátrica. La falta de inclusión del tema, desde la formación médica de pregrado hasta el médico ya activo, genera demora en el envío de pacientes con cistinosis debido a que los síntomas son causa frecuente de consulta y no se identifican los datos de alerta para sospechar este diagnóstico. El objetivo de este artículo es compartir algunos retos para el diagnóstico y tratamiento de pacientes con cistinosis en México.
Palabras clave: cistinosis, síndrome de Fanconi, cisteamina, enfermedad renal.
Cystinosis is a rare disease. Mexico is the eleventh most populous country in the world with more than 130 million inhabitants. The health system is very heterogeneous at public and private levels, with three levels of care, but does not offer determination of cystine levels in leukocytes. However, the determination of CTNS gene mutations has been performed on all patients since before 2008, when the first mutations were reported. The first patients diagnosed with cystinosis date back to 1976. The most frequent type of cystinosis occurring in our population is the infantile type. Treatment with cysteamine bitartrate is not prescribed to all patients due to different acquisition and adjudication processes: some cover the drug until the age of majority, some require a legal request to be made, and others no longer offer this treatment upon reaching the age of majority as it is in the pediatric stage. The lack of inclusion and knowledge about this disorder, from the level of undergraduate medical training to practicing doctors, generates delay in referring cystinosis patients. This is because the symptoms are a frequent cause of consultation, and the data that alert to a suspected diagnosis are not identified. The objective of this manuscript is to share some of the challenges facing the diagnosis and treatment of patients with cystinosis in Mexico.
Keywords: cystinosis, Fanconi’s syndrome, cysteamine, kidney disease.
Judit García-Villoria
Garcia-Villoria, Judit
Sección de Errores Congénitos del Metabolismo-IBC. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular. Hospital Clínico de Barcelona. IDIPABS. CIBERER.
En este artículo se recoge una revisión sobre la monitorización de cistina intragranulocitaria (CISG) en 74 pacientes españoles durante los últimos 12 años y se realiza una comparación con otras poblaciones. Actualmente, se monitoriza la CISG en el 89 % de los pacientes con cistinosis pediátricos (PCP) y en el 59 % de los adultos (PCA). Estos datos se correlacionan con estudios previamente publicados que demuestran una menor adherencia al tratamiento en edad adulta. Se han analizado los niveles de CISG de 722 muestras pertenecientes a PCP y 472 de PCA. La media de valores de CISG es igual en ambas cohortes de pacientes, y aunque es superior a otras poblaciones, se podría justificar por la utilización de granulocitos en lugar de leucocitos totales. La frecuencia de monitorización es mayor en PCP que en PCA, pero se observa que, independientemente de la edad, el valor de CISG aumenta cuando hay una menor frecuencia de monitorización.
Solo el 24 % de los pacientes presentó una CISG indicativa de buen control terapéutico de forma estable, un porcentaje menor que en otras poblaciones. Además, el 58 % de los pacientes (mayoritariamente PCP) presentaban niveles fluctuantes de CISG, que podrían deberse a un mal rendimiento en el aislamiento de granulocitos (debido al envío de <6 mL de muestra y más de 24 horas de transporte), por no extraer la muestra a la hora exacta postratamiento, por una falta de adherencia al tratamiento o por una inadecuada administración de la medicación. Actualmente se están explorando nuevos biomarcadores complementarios a la CISG.
Palabras clave: cistinosis, cistina intragranulocitaria, cistina leucocitaria, cisteamina, monitorización de tratamiento.
This article reviews intra-granulocyte cystine (IGCYS) monitoring in 74 Spanish patients over the last 12 years and compares it with other populations. Currently, 89% of pediatric cystinosis patients (PCP) and 59% of adult cystinosis patients (ACP) are monitored. These data correlate with previously published studies showing lower adherence to treatment in adults. The IGCYS levels of 722 PCP and 472 ACP samples were analyzed. The mean IGCYS values are equal in both patient cohorts, and although higher than in other populations, this might be justified by the use of granulocytes instead of total leukocytes. The frequency of monitoring is higher in PCP than in ACP, but we found that, regardless of age, the IGCYS value increases when there is a lower frequency of monitoring.
Only 24% of patients had an IGCYS indicative of reasonable stable therapeutic control, a lower percentage than in other populations. In addition, 58% of patients (mostly PCP) had fluctuating IGCYS levels, which could be due to poor granulocyte isolation performance (shipping <6 mL of sample and more than 24h of transport), failure to draw the sample at the exact time post-treatment, non-adherence to treatment or inadequate administration of medication. New biomarkers complementary to IGCYS are currently being explored.
Keywords: cystinosis, intra-granulocytic cystine, intraleukocytic cystine, cysteamine, treatment monitoring.
Gema Ariceta
Gema Ariceta
Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d’Hebron. Universidad Autónoma de Barcelona, Barcelona.
Varón de 16 años con cistinosis nefropática diagnosticada a los 6 meses de vida e inicio inmediato del tratamiento con cisteamina oral. Buena evolución de la enfermedad. Actualmente, con enfermedad renal crónica leve y moderados depósitos de cristales corneales, sin otra afectación sistémica de la cistinosis. Antecedentes de buen cumplimiento terapéutico, con entorno familiar responsable. En la actualidad presenta niveles elevados de cistina intraleucocitaria de modo repetido, en paralelo con dificultades crecientes personales y de interacción social con sus compañeros. Se detecta falta de adherencia al tratamiento.
Se describen los factores que favorecen la falta de adherencia a la cisteamina y la intervención terapéutica realizada, mediante un plan individualizado multidisciplinar de soporte al paciente y en su entorno educativo. Además del control de los factores de riesgo de no adherencia y la promoción del autocuidado del paciente, los programas adecuados de transición a la medicina del adulto son esenciales. La adolescencia es un periodo de fragilidad en los pacientes con cistinosis, siendo muy frecuente el mal cumplimiento terapéutico por falta de motivación, la aparición de efectos secundarios y el rechazo social.
Palabras clave: cistinosis, adolescente, adherencia, niveles-cistina-intraleucocitaria, transición.
A 16-year-old boy with nephropathic cystinosis diagnosed at age 6 months, whose treatment with oral cysteamine began immediately. He received optimal follow up and currently presents mild chronic kidney disease, a moderate deposit of corneal crystals, but no other disease systemic involvement. His personal history shows good treatment adherence and a supportive family environment. At present, he repeatedly presents high white blood cell cystine levels in parallel with increased personal and social issues with peers. Poor adherence is observed.
We describe the factors related with decreased adherence to cysteamine, and the therapeutic intervention performed based on an individual and multidisciplinary patient support plan that also includes the school environment. Besides the control of risk factors associated with decreased adherence and patient empowerment, optimal transition programs to adult medical care are essential. Adolescence is a particularly fragile period of life for cystinosis patients, who frequently exhibit poor treatment adherence due lack of motivation, the side effects of medication and social isolation.
Keywords: cystinosis, adolescence, adherence, WBC-Cys-levels, transition.
Ana Cristina Aguilar Rodríguez, Elena Codina Sampera, Miriam Pérez Cruz, Paulino Sousa Cacheino
Ana Cristina Aguilar Rodríguez1, Elena Codina Sampera1, Miriam Pérez Cruz2, Paulino Sousa Cacheino3.